PHCN Online - THUỐC GIẢM ĐAU KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID (NSAIDs)

Bài viết tổng hợp những thông tin mà người thầy thuốc cần nắm về thuốc giảm đau kháng viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs), một loại thuốc giảm đau thường sử dụng nhất trên lâm sàng.

1. PHÂN LOẠI

NSAIDs là một nhóm thuốc đa dạng, thường được phân loại dựa trên cấu trúc hóa học hoặc khả năng ức chế chọn lọc cyclooxygenase (COX).

Dựa trên cấu trúc hóa học:

Salicylates: Aspirin
Acetic acids: Diclofenac, Indomethacin, Ketorolac
Propionic acids: Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen
Enolic acids (Oxicams): Piroxicam, Meloxicam
Fenamates (Anthranilic acids): Mefenamic acid
Selective COX-2 inhibitors (Coxibs): Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib
Sulfonanilides: Nimesulide (ít phổ biến ở một số quốc gia)

Dựa trên khả năng ức chế COX:

NSAIDs không chọn lọc (Ức chế COX-1 và COX-2): Hầu hết các NSAIDs truyền thống (ví dụ: Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Piroxicam).
NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 (Coxibs): Ưu tiên ức chế COX-2 hơn COX-1 (ví dụ: Celecoxib, Etoricoxib).

2. CƠ CHẾ GIẢM ĐAU CỦA NSAIDs

Cơ chế chính của NSAIDs là ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), dẫn đến giảm sản xuất prostaglandin. Prostaglandin đóng vai trò then chốt trong quá trình gây đau.

Con đường sinh tổng hợp prostaglandin:

Giải phóng Acid Arachidonic: Khi có tổn thương mô (ví dụ: viêm, chấn thương), phospholipase A2 (PLA2) được kích hoạt, giải phóng acid arachidonic từ phospholipid màng tế bào.
Chuyển hóa Acid Arachidonic bởi COX: Acid arachidonic sau đó trở thành chất nền cho enzyme cyclooxygenase (COX). COX xúc tác quá trình chuyển đổi acid arachidonic thành prostaglandin endoperoxides (PGG2 và PGH2). Đây là bước quan trọng bị ức chế bởi NSAIDs.
Hình thành Prostaglandin và Thromboxane: PGG2 và PGH2 là các chất trung gian không bền vững và nhanh chóng được chuyển đổi thành các prostaglandin khác (PGE2, PGI2, PGF2α, PGD2) và thromboxane A2 (TXA2) bởi các enzyme đặc hiệu khác nhau (prostaglandin isomerases, prostacyclin synthase, thromboxane synthase).

Vai trò của Prostaglandin trong Cảm Nhận Đau:

Tăng Cường Nhạy Cảm của Thụ Thể Đau (Nociceptor Sensitization): Prostaglandin, đặc biệt là PGE2, không trực tiếp kích hoạt thụ thể đau (nociceptor). Tuy nhiên, chúng làm tăng cường độ nhạy cảm của nociceptor với các chất gây đau khác như bradykinin, histamine và serotonin. Nói cách khác, prostaglandin làm giảm ngưỡng kích thích của nociceptor, khiến chúng dễ dàng bị kích hoạt hơn bởi các tác nhân gây đau.
Viêm và Đau: Trong quá trình viêm, COX-2 được cảm ứng và sản xuất prostaglandin tại vị trí viêm. PGE2 và PGI2 đóng vai trò quan trọng trong các dấu hiệu viêm như sưng, nóng, đỏ, đau. PGE2 đặc biệt liên quan đến việc tăng cường cảm giác đau và gây sốt.
Đau Thần Kinh Ngoại Biên (Peripheral Sensitization): Prostaglandin được sản xuất tại vị trí tổn thương ngoại biên, tác động lên các nociceptor ở đầu dây thần kinh cảm giác, gây ra đau ngoại biên.
Đau Thần Kinh do Trung Ương (Central Sensitization): Prostaglandin cũng có thể tác động lên hệ thần kinh trung ương, góp phần vào quá trình “nhạy cảm hóa trung ương” (central sensitization), làm tăng cường cảm nhận đau ở tủy sống và não.

Tác Động của NSAIDs:

Bằng cách ức chế enzyme COX (cả COX-1 và COX-2 hoặc chọn lọc COX-2, xem bảng), NSAIDs làm giảm sự chuyển đổi acid arachidonic thành prostaglandin endoperoxides, do đó làm giảm sản xuất prostaglandin. Điều này dẫn đến:

Giảm Nhạy Cảm của Thụ Thể Đau: Nociceptor trở nên ít nhạy cảm hơn với các chất gây đau khác.
Giảm Viêm: Giảm sản xuất prostaglandin tại vị trí viêm, làm giảm các dấu hiệu viêm và đau do viêm.
Giảm Cảm Nhận Đau: Giảm tín hiệu đau truyền về trung ương và giảm cường độ cảm nhận đau.

TÓM LẠI: NSAIDs không trực tiếp giảm đau bằng cách tác động lên thụ thể đau opioid như morphin. Thay vào đó, chúng giảm đau bằng cách can thiệp vào quá trình sinh hóa gây ra đau, cụ thể là ức chế sản xuất prostaglandin, chất trung gian hóa học quan trọng làm tăng cường độ nhạy cảm của thụ thể đau và gây ra các triệu chứng viêm, dẫn đến giảm cảm nhận đau.

BẢNG CHỨC NĂNG COX-1 và COX-2

Để dễ dàng so sánh và nắm bắt chức năng của từng isoform COX, bạn có thể tham khảo bảng sau:

Chức năng	COX-1 (Constitutive)	COX-2 (Inducible)
Đặc tính	“Cấu thành”, biểu hiện ở nhiều mô bình thường	“Cảm ứng”, tăng biểu hiện chủ yếu ở vị trí viêm
Vai trò sinh lý chính	“Bảo vệ tế bào”:	Viêm, Đau, Sốt:
	– Bảo vệ niêm mạc dạ dày	– Trung gian gây viêm
	– Duy trì chức năng thận	– Trung gian gây đau (nhạy cảm hóa nociceptor)
	– Tham gia đông máu (TXA2 trong tiểu cầu)	– Trung gian gây sốt
Vị trí biểu hiện chính	– Dạ dày, ruột	– Vị trí viêm (do cytokine, yếu tố tăng trưởng)
	– Thận	– Não (có vai trò cấu thành)
	– Tiểu cầu	– Thận (có vai trò cấu thành)
	– Nội mô mạch máu (PGI2, cân bằng với TXA2)	– Mạch máu (có vai trò cấu thành, PGI2)
Ức chế bởi NSAIDs	– Ức chế bởi NSAIDs không chọn lọc và NSAIDs chọn lọc COX-2	– Ức chế bởi NSAIDs không chọn lọc và NSAIDs chọn lọc COX-2
Tác dụng phụ chính khi ức chế	– Loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa	– Tăng nguy cơ tim mạch (Coxibs)
	– Rối loạn chức năng thận	– Có thể chậm lành vết thương (COX-2 cần cho lành thương)
	– Rối loạn đông máu (ức chế kết tập tiểu cầu)

Giải thích thêm về “Constitutive” và “Inducible”:

Constitutive (Cấu thành): Có nghĩa là enzyme COX-1 luôn hiện diện ở hầu hết các mô trong điều kiện sinh lý bình thường và thực hiện các chức năng “hàng ngày” quan trọng để duy trì homeostasis (cân bằng nội môi).
Inducible (Cảm ứng): Có nghĩa là sự biểu hiện của enzyme COX-2 thường rất thấp trong điều kiện bình thường, nhưng nó sẽ tăng lên đáng kể khi có các kích thích gây viêm, chẳng hạn như các cytokine viêm (interleukin-1, TNF-alpha) và các yếu tố tăng trưởng. Điều này giải thích tại sao COX-2 đóng vai trò chính trong quá trình viêm.

BẢNG TỈ LỆ CHỌN LỌC COX-2/COX-1 CỦA CÁC NSAIDs THƯỜNG DÙNG

Tỉ lệ chọn lọc COX-2/COX-1 thể hiện mức độ ưu tiên ức chế COX-2 so với COX-1 của một NSAID. Tỉ lệ càng cao, thuốc càng chọn lọc COX-2 hơn. Lưu ý: Các giá trị này có thể thay đổi tùy thuộc vào phương pháp đo lường và điều kiện thí nghiệm. Bảng này chỉ cung cấp một ước tính tương đối.

NSAID	Tỉ lệ chọn lọc COX-2/COX-1 (ước tính)	Mức độ chọn lọc COX-2
Celecoxib	> 30	Rất chọn lọc
Etoricoxib	> 100	Rất chọn lọc
Meloxicam	~ 10	Chọn lọc vừa phải
Diclofenac	~ 1 – 5	Ít chọn lọc
Naproxen	~ 1	Không chọn lọc
Ibuprofen	< 1	Không chọn lọc
Piroxicam	< 1	Không chọn lọc
Aspirin (liều thấp)	< 1 (ức chế COX-1 mạnh hơn COX-2)	Ưu tiên COX-1

Giải thích về mức độ chọn lọc:

Rất chọn lọc COX-2: Ức chế COX-2 mạnh hơn COX-1 rất nhiều lần (ví dụ: Celecoxib, Etoricoxib). Có ưu điểm giảm nguy cơ tác dụng phụ trên tiêu hóa (do ít ức chế COX-1 ở dạ dày). Tuy nhiên, tăng nguy cơ tim mạch (do ức chế COX-2 mạch máu).
Chọn lọc vừa phải COX-2: Ức chế COX-2 ưu thế hơn COX-1, nhưng mức độ chọn lọc không cao bằng nhóm “Rất chọn lọc” (ví dụ: Meloxicam). Có thể có lợi ích trung gian giữa giảm tác dụng phụ tiêu hóa và nguy cơ tim mạch so với NSAIDs không chọn lọc và NSAIDs rất chọn lọc.
Ít chọn lọc COX-2 hoặc Không chọn lọc: Ức chế COX-1 và COX-2 gần như tương đương hoặc ức chế COX-1 mạnh hơn (ví dụ: Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Piroxicam, Aspirin). Hiệu quả giảm đau, kháng viêm tốt nhưng nguy cơ tác dụng phụ trên tiêu hóa cao hơn (do ức chế COX-1 dạ dày). Nguy cơ tim mạch có thể khác nhau tùy NSAID (ví dụ: Naproxen có nguy cơ tim mạch thấp hơn Diclofenac).
Ưu tiên COX-1: Aspirin liều thấp có tác dụng ức chế COX-1 mạnh hơn COX-2, được sử dụng chủ yếu để ức chế kết tập tiểu cầu trong dự phòng tim mạch.

3. TÁC DỤNG PHỤ

Tác dụng phụ của NSAIDs chủ yếu liên quan đến ức chế COX-1 (đối với NSAIDs không chọn lọc) và một phần do ức chế COX-2.

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa: Đây là tác dụng phụ phổ biến nhất.
- Cơ chế: Ức chế COX-1 làm giảm sản xuất prostaglandin “bảo vệ” niêm mạc dạ dày, làm tăng tiết acid dạ dày, giảm tiết chất nhầy và bicarbonate, giảm lưu lượng máu niêm mạc, dẫn đến viêm loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa.
- Biểu hiện: Khó tiêu, đau bụng, buồn nôn, nôn, ợ nóng, viêm loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa (ói ra máu, đi ngoài phân đen).
Tác dụng phụ trên thận:
- Cơ chế: Prostaglandin đóng vai trò duy trì lưu lượng máu thận, đặc biệt trong các tình huống như giảm thể tích tuần hoàn, suy tim, bệnh gan. Ức chế COX-1 và COX-2 có thể làm giảm prostaglandin thận, gây co mạch thận, giảm lưu lượng máu thận, dẫn đến suy thận cấp, giữ muối nước, tăng huyết áp, phù.
- Biểu hiện: Tăng creatinin máu, phù, tăng huyết áp, suy thận cấp.
Tác dụng phụ trên tim mạch: Đặc biệt liên quan đến NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 (Coxibs) và một số NSAIDs không chọn lọc.
- Cơ chế: Ức chế COX-2 làm giảm sản xuất prostacyclin (PGI2) – một chất gây giãn mạch và ức chế kết tập tiểu cầu, trong khi tác động lên sản xuất thromboxane A2 (TXA2 – chất gây co mạch và tăng kết tập tiểu cầu) ít bị ảnh hưởng (do chủ yếu qua COX-1). Sự mất cân bằng này có thể dẫn đến tăng nguy cơ huyết khối tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ.
- Biểu hiện: Tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim nặng lên.
Tác dụng phụ trên hệ đông máu: Liên quan đến ức chế COX-1 (đối với NSAIDs không chọn lọc).
- Cơ chế: Ức chế COX-1 trong tiểu cầu làm giảm sản xuất thromboxane A2 (TXA2), dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu. Aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu mạnh và không hồi phục, trong khi các NSAIDs khác có tác dụng ức chế hồi phục.
- Biểu hiện: Dễ bầm tím, chảy máu kéo dài khi bị thương, tăng nguy cơ xuất huyết (đặc biệt khi dùng chung với thuốc chống đông máu).
Phản ứng quá mẫn (Dị ứng): Có thể xảy ra với bất kỳ NSAID nào.
- Cơ chế: Phản ứng dị ứng IgE hoặc không IgE.
- Biểu hiện: Mày đay, phù mạch, co thắt phế quản, sốc phản vệ.
Ảnh hưởng đến phụ nữ có thai và cho con bú:
- Trong thai kỳ: NSAIDs có thể gây đóng ống động mạch sớm ở thai nhi (đặc biệt trong 3 tháng cuối thai kỳ), kéo dài thời gian chuyển dạ, tăng nguy cơ sảy thai, dị tật tim mạch.
- Cho con bú: Một lượng nhỏ NSAIDs có thể bài tiết vào sữa mẹ. Tuy nhiên, hầu hết được coi là an toàn với liều thông thường, trừ aspirin liều cao.

NSAIDs gây co các tiểu động mạch đến thận, nguy cơ tổn thương thận.

4. Chỉ định và Chống chỉ định

Chỉ định:

Giảm đau:
- Đau cơ xương khớp: Viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp, đau lưng, đau vai gáy, đau do gout cấp.
- Đau sau phẫu thuật, đau răng, đau bụng kinh, đau đầu (đau đầu căng thẳng, đau nửa đầu), đau do ung thư (kết hợp với các thuốc giảm đau khác).
- Đau do viêm: Viêm khớp, viêm gân, viêm bao hoạt dịch, viêm túi thanh mạc.
Kháng viêm:
- Các bệnh lý viêm khớp mạn tính: Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vẩy nến.
- Viêm khớp cấp tính: Gout cấp, giả gout.
- Viêm gân, viêm bao hoạt dịch, viêm túi thanh mạc.
Hạ sốt: Sốt do nhiễm trùng, sốt sau tiêm chủng.
Ức chế kết tập tiểu cầu: Aspirin liều thấp được sử dụng để dự phòng thứ phát các biến cố tim mạch ở bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Liều trong chỉ định này được khuyến cáo là 75 đến 325 mg mỗi ngày. Tuy nhiên, liều thấp hơn, như 81 mg mỗi ngày (thường được gọi là “baby aspirin”), là phổ biến nhất cho việc phòng ngừa dài hạn các biến cố tim mạch.

Chống chỉ định:

Tuyệt đối:
- Tiền sử dị ứng với NSAIDs (mày đay, phù mạch, co thắt phế quản, sốc phản vệ).
- Loét dạ dày tá tràng tiến triển hoặc xuất huyết tiêu hóa gần đây.
- Suy tim nặng (NYHA độ III, IV).
- Suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút/1.73 m²).
- Phụ nữ có thai 3 tháng cuối thai kỳ.
Tương đối:
- Tiền sử loét dạ dày tá tràng hoặc xuất huyết tiêu hóa.
- Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch (tăng huyết áp, bệnh mạch vành, suy tim nhẹ đến trung bình).
- Suy thận nhẹ đến trung bình.
- Rối loạn đông máu hoặc đang dùng thuốc chống đông máu.
- Hen suyễn (có thể gây cơn hen).
- Phụ nữ có thai (đặc biệt trong 3 tháng đầu và 3 tháng giữa thai kỳ – cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ).
- Phụ nữ cho con bú (cần thận trọng với aspirin liều cao).

5. Dược động học

Hấp thu: Hầu hết NSAIDs hấp thu tốt qua đường uống. Thức ăn có thể làm chậm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu.
Phân bố: NSAIDs gắn kết mạnh với protein huyết tương (albumin > 90%). Thể tích phân bố thường nhỏ.
Chuyển hóa: Hầu hết NSAIDs được chuyển hóa ở gan qua các phản ứng hydroxyl hóa, khử carboxyl hoặc liên hợp glucuronide. Một số NSAIDs có chất chuyển hóa hoạt tính.
Thải trừ: Chủ yếu qua thận dưới dạng chất chuyển hóa và một lượng nhỏ dưới dạng thuốc không biến đổi. Thời gian bán thải rất khác nhau giữa các NSAIDs (từ vài giờ đến trên 24 giờ).

6. Các thuốc thường sử dụng

Dưới đây là một số NSAIDs thường được sử dụng ở Việt Nam, bao gồm thông tin về hàm lượng, liều lượng, biệt dược và cách sử dụng.

Diclofenac:
- Biệt dược phổ biến : Voltaren, Cataflam, Efferalgan Diclofenac
- Hàm lượng: 25mg, 50mg, 75mg (ống tiêm), 100mg (đặt trực tràng), gel, miếng dán
- Liều lượng thường dùng : Uống: 50-150mg/ngày chia 2-3 lần. Tiêm bắp: 75mg/ngày (trong cơn đau cấp). Bôi ngoài da: 2-4 lần/ngày. Đặt trực tràng: 100mg/ngày.
- Lưu ý đặc biệt : Có nhiều dạng bào chế, phù hợp nhiều đường dùng. Nguy cơ tim mạch trung bình.
Ibuprofen
- Biệt dược phổ biến : Brufen, Advil, Nurofen, Ibuprofen Stella
- Hàm lượng : 200mg, 400mg, 600mg
- Liều lượng thường dùng : Uống: 400-800mg mỗi 6-8 giờ, tối đa 3200mg/ngày.
- Lưu ý đặc biệt : Ít tác dụng phụ trên tiêu hóa hơn một số NSAIDs khác. Nguy cơ tim mạch thấp (ở liều thấp).
Naproxen
- Biệt dược phổ biến : Naprosyn, Naproxen Stella
- Hàm lượng : 250mg, 500mg
- Liều lượng thường dùng : Uống: 250-500mg mỗi 12 giờ, tối đa 1250mg/ngày.
- Lưu ý đặc biệt : Thời gian bán thải dài (12-17 giờ), dùng 2 lần/ngày. Nguy cơ tim mạch trung bình.
Meloxicam
- Biệt dược phổ biến : Mobic, Meloxicam Stella
- Hàm lượng : 7.5mg, 15mg
- Liều lượng thường dùng : Uống: 7.5-15mg/ngày, 1 lần/ngày.
- Lưu ý đặc biệt : Ức chế chọn lọc COX-2 ở liều thấp, ít tác dụng phụ trên tiêu hóa hơn NSAIDs không chọn lọc. Nguy cơ tim mạch trung bình.
Celecoxib
- Biệt dược phổ biến : Celebrex, Celecoxib Stella
- Hàm lượng : 100mg, 200mg
- Liều lượng thường dùng : Uống: 100-200mg mỗi 12-24 giờ, tối đa 400mg/ngày.
- Lưu ý đặc biệt : Ức chế chọn lọc COX-2, ít tác dụng phụ trên tiêu hóa hơn NSAIDs không chọn lọc. Nguy cơ tim mạch cao hơn NSAIDs không chọn lọc.

Lưu ý: Liều lượng cần được điều chỉnh tùy theo từng bệnh nhân, mức độ đau, tình trạng bệnh và các yếu tố nguy cơ.

Lưu ý quan trọng:

Lựa chọn NSAID: Cần cân nhắc giữa hiệu quả giảm đau, kháng viêm và nguy cơ tác dụng phụ trên từng bệnh nhân cụ thể. Nên chọn NSAID có nguy cơ tim mạch và tiêu hóa thấp nhất có thể đạt hiệu quả điều trị.
Liều lượng: Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất có thể.
Đường dùng: Ưu tiên đường uống. Đường bôi ngoài da có thể hữu ích cho đau khu trú. Đường tiêm thường chỉ dùng trong cơn đau cấp và ngắn ngày.
Theo dõi tác dụng phụ: Theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ, đặc biệt trên tiêu hóa, thận, tim mạch.
Tương tác thuốc: NSAIDs có thể tương tác với nhiều loại thuốc khác (ví dụ: thuốc chống đông máu, thuốc ức chế men chuyển, thuốc lợi tiểu). Cần kiểm tra tương tác thuốc trước khi kê đơn.
Giáo dục bệnh nhân: Hướng dẫn bệnh nhân về cách sử dụng thuốc, các tác dụng phụ có thể xảy ra và cách xử trí khi gặp tác dụng phụ.

KẾT LUẬN

NSAIDs là nhóm thuốc giảm đau, kháng viêm hiệu quả, nhưng cũng tiềm ẩn nhiều nguy cơ tác dụng phụ. Việc hiểu rõ về phân loại, cơ chế hoạt động, tác dụng phụ, chỉ định, chống chỉ định và dược động học của NSAIDs là vô cùng quan trọng để sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân, sẽ giúp bạn tự tin hơn trong việc quản lý đau cho bệnh nhân và đưa ra quyết định điều trị hợp lý.

GHI CHÚ: Bài viết được thực hiện với sự hỗ trợ của AI - Minh Dat Rehab

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition. McGraw-Hill Education, 2018.
Basic & Clinical Pharmacology. 14th Edition. Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor. McGraw-Hill Education, 2018.
UpToDate. (www.uptodate.com) – Tìm kiếm các chủ đề liên quan đến NSAIDs, ví dụ: “Nonselective NSAIDs: Overview of adverse effects”, “COX-2 selective inhibitors: Adverse cardiovascular effects”, “NSAIDs (including aspirin): Drug information”.
Hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam. Tham khảo các hướng dẫn điều trị các bệnh lý có sử dụng NSAIDs, ví dụ: Hướng dẫn điều trị Viêm khớp dạng thấp, Hướng dẫn điều trị Viêm xương khớp, Hướng dẫn điều trị Gout.
Dược thư Quốc gia Việt Nam.