PHCN Online - ĐIỀU TRỊ ĐAU THẦN KINH DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

ĐỌC THÊM: CASE STUDY PAIN 01: ĐAU VÀ BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH DO ĐÁI ĐƯỜNG

Mục lục

GIỚI THIỆU

Bệnh đái tháo đường, một bệnh lý nội tiết phổ biến, là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh lý thần kinh. Bệnh đa dây thần kinh đối xứng ngọn chi (distal symmetrical polyneuropathy, DSPN) là dạng lâm sàng phổ biến nhất của bệnh lý thần kinh do đái tháo đường, ảnh hưởng đến hơn 90% bệnh nhân. Nói chung, DSPN ảnh hưởng đến các ngón chân và phần xa của bàn chân, nhưng dần dần tiến triển đến phần gần (bàn chân và cẳng chân) với phân bố kiểu bít tất – găng tay (stocking glove distribution). DSPN cũng được đặc trưng bởi sự mất dần dần các sợi thần kinh ảnh hưởng đến cả phân bố thần kinh tự chủ và thân thể, do đó có thể xảy ra bệnh võng mạc và bệnh thận do đái tháo đường. Loét bàn chân và bệnh lý đau thần kinh là hậu quả lâm sàng chính của DSPN. Thông thường, bệnh nhân chỉ tìm kiếm sự trợ giúp y tế khi cơn đau xuất hiện, một triệu chứng ảnh hưởng đến 10% đến 26% nhóm bệnh nhân này.

Đau thần kinh do đái tháo đường (diabetic neuropathic pain, DNP) được đặc trưng bởi các cảm giác tê rần, nóng rát, đau như cắt, như bắn, đau xuyên hoặc thậm chí là cảm giác như điện giật. Cường độ đau thường là từ trung bình đến nặng và thường nặng hơn vào ban đêm, gây rối loạn giấc ngủ. Cơn đau có thể liên tục và kèm theo loạn cảm đau ở da (nghĩa là đau với các kích thích thường không gây đau, như sờ nhẹ), có thể ảnh hưởng đáng kể đến tâm trạng, khả năng thực hiện các hoạt động hàng ngày và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Cơn đau cũng có thể là lý do khiến bệnh nhân phải rút lui khỏi các hoạt động giải trí và xã hội và có thể liên quan đến trầm cảm.

Cơ chế bệnh sinh của DNP chưa được hiểu đầy đủ. Một số lý thuyết đã được đề xuất để giải thích cơn đau liên quan đến bệnh thần kinh đái tháo đường, chẳng hạn như

những thay đổi trong mạch máu cung cấp cho dây thần kinh ngoại biên;
rối loạn chuyển hóa và tự miễn kèm theo kích hoạt tế bào thần kinh đệm (glial cell),
những thay đổi trong trình diện kênh natri và canxi và,
các cơ chế đau trung tâm, chẳng hạn như tăng tưới máu đồi thị và mất cân bằng các con đường tạo thuận/ức chế truyền xuống.

Ngoài ra, một số yếu tố nguy cơ có liên quan đến DNP bao gồm dung nạp glucose kém hơn, tuổi cao, thời gian mắc bệnh đái tháo đường kéo dài, uống rượu và hút thuốc lá.

Bài viết trình bày điều trị đau thần kinh do đái tháo đường, chủ yếu là bằng thuốc. Bên cạnh đó, có thể thử kết hợp các phương thức khác, như điện trị liệu, châm cứu…

ĐIỀU TRỊ ĐAU THẦN KINH DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

DNP tiếp tục là một thách thức trong điều trị vì sinh lý bệnh của nó vẫn chưa được hiểu đầy đủ và khả năng giảm đau vẫn chưa đạt yêu cầu.

Các phương pháp điều trị bằng thuốc, ngoại trừ những phương pháp nhắm mục tiêu kiểm soát đường huyết, đều là điều trị triệu chứng, không tập trung vào các cơ chế sinh lý bệnh, bị hạn chế bởi các tác dụng phụ và khả năng dung nạp thuốc.

Nhiều loại thuốc, được sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp, đã được chứng minh là làm giảm đáng kể cơn đau thần kinh so với giả dược trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, nhưng tác dụng giảm đau vẫn chưa đủ đối với hầu hết bệnh nhân. Nói chung, trong các thử nghiệm lâm sàng, điều trị được xem là thành công nếu bệnh nhân giảm được 50% mức độ đau, kết hợp với một số tác dụng có lợi bổ sung đối với giấc ngủ, mệt mỏi, trầm cảm và chất lượng cuộc sống. Do đó, việc kiểm soát tình trạng này về cơ bản bao gồm việc loại trừ các nguyên nhân khác gây đau thần kinh ngoại biên, cải thiện kiểm soát đường huyết như một liệu pháp dự phòng và sử dụng thuốc để giảm đau.

Mặc dù có các cách tiếp cận đa phương thức và đa ngành để điều trị, biện pháp điều trị chính vẫn dựa trên các loại thuốc. Hiện tại, chỉ có ba loại thuốc được FDA phê duyệt để điều trị DNP, đó là duloxetine, chất ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine có chọn lọc; pregabalin, thuốc chống co giật; và tapentadol, thuốc tác dụng kép (chất chủ vận thụ thể opioid và chất ức chế tái hấp thu norepinephrine). Tuy nhiên, do tác dụng giảm đau không đạt yêu cầu đối với hầu hết bệnh nhân nên một số biện pháp can thiệp bằng thuốc đã được sử dụng dựa trên bằng chứng tiền lâm sàng và/hoặc lâm sàng, cũng như suy luận về cơ chế tác dụng.

Lưu đồ điều trị đau thần kinh do đái tháo đường bằng thuốc

Thuốc chống co giật

Pregabalin là thuốc chống co giật đầu tiên nhận được sự chấp thuận của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) để điều trị chứng đau dây thần kinh sau herpes, DNP và đau thần kinh sau chấn thương tủy sống. Pregabalin là một chất tương tự GABA liên kết có chọn lọc với các kênh canxi phụ thuộc điện thế trước khớp thần kinh có chứa tiểu đơn vị α2δ trong não và tủy sống, gây ức chế giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích. Hơn nữa, các tiểu đơn vị α2δ1 chịu trách nhiệm tăng cường biểu hiện chức năng của các kênh này. Do đó, tác dụng giảm đau của pregabalin cũng được cho là kết quả của việc giảm vận chuyển tiểu đơn vị α2δ1 dẫn đến giảm biểu hiện của các kênh canxi chức năng.

Một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá pregabalin trong DNP cho thấy hiệu quả trong việc kiểm soát tình trạng này với số cần điều trị (number needed to treat, NNT) là 6,3. Ngoài tác dụng giảm đau, pregabalin còn có tác dụng giải lo âu và nó có tác dụng có lợi đối với giấc ngủ và chất lượng cuộc sống, do đó góp phần cải thiện tình trạng chung của bệnh nhân. Các tác dụng phụ bao gồm chóng mặt, buồn ngủ, phù ngoại biên, nhức đầu và tăng cân.

Ngoài pregabalin, gabapentin là thuốc chống co giật cũng được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị tình trạng này với NNT là 5,8. Một số thử nghiệm lâm sàng cho thấy gabapentin và pregabalin có hiệu quả giảm đau tốt hơn thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc opioid và các khía cạnh quan trọng khác của các thuốc này bao gồm khả năng dung nạp và không có độc tính nghiêm trọng.

Các thuốc chống trầm cảm

Thuốc chống trầm cảm là loại thuốc đầu tay trong điều trị DNP. Duloxetine, một chất ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine, được xếp hạng mức A về hiệu quả và được FDA chấp thuận để điều trị tình trạng này. Ngoài ra, một số thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra hiệu quả của duloxetine trong các tình trạng đau mạn tính khác, chẳng hạn như đau xơ cơ và đau cơ xương khớp mạn tính.

Kết quả từ nghiên cứu cho thấy duloxetine cũng như hiệu quả tương tự như gabapentin và pregabalin. Hơn nữa, hiệu quả giảm đau của duloxetine trong điều trị DNP được duy trì trong khoảng thời gian 6 tháng, củng cố tầm quan trọng của nó như một lựa chọn điều trị cho tình trạng này. Tác dụng phụ thường gặp là buồn nôn, buồn ngủ và chóng mặt.

Venlafaxine cũng là một chất ức chế tái hấp thu serotonin và noradrenaline có chọn lọc, chủ yếu ức chế tái hấp thu serotonin ở liều thấp và noradrenaline ở liều cao hơn. Venlafaxine cũng được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm cường độ đau ở bệnh nhân mắc bệnh thần kinh đái tháo đường, với NNT trong khoảng từ 2,2 đến 5,1 và số cần để gây hại (number needed to harm, NNH) là 9,6 với các tác dụng phụ nhẹ và 16,2 cho các tác dụng phụ nặng.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng, như amitriptyline và nortriptyline, cũng có thể là một phương pháp thay thế để điều trị DNP. Các tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến việc sử dụng các loại thuốc này là khô miệng, hạ huyết áp tư thế, rối loạn nhịp tim, suy giảm nhận thức, táo bón và bí tiểu, thường được quan sát thấy sau với điều trị với amitriptyline nhiều hơn là với nortriptyline.

Các thuốc dạng thuốc phiện (Opioid)

Opioid được khuyến nghị sử dụng như là phương pháp điều trị bậc hai hoặc bậc ba cho DNP. Các thuốc đã được thử nghiệm bao gồm tramadol, oxycodone.

Tapentadol, chất chủ vận thụ thể opioid và ức chế tái hấp thu norepinephrine, là loại thuốc thứ hai đã được FDA chấp thuận để điều trị DNP kể từ năm 2012. Thuốc này cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc kiểm soát các loại đau mạn tính khác nhau, bao gồm đau khớp gối do thoái hoá, đau thắt lưng và DNP, với mức độ an toàn có thể chấp nhận được. Cụ thể liên quan đến DNP, nghiên cứu cho thấy thuốc làm giảm ít nhất 30% cường độ đau ở khoảng 50% bệnh nhân. Các tác dụng phụ thường gặp là buồn nôn (21,1%) và nôn (12,7%).

Các thuốc khác

Các loại thuốc được thảo luận dưới đây hiện được kết hợp với các thuốc điều trị triệu chứng nêu trên theo nhu cầu của bệnh nhân để đạt được hiệu quả giảm đau tốt hơn. Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu để xác định các kết hợp hiệu quả, an toàn và thành công hơn để áp dụng trong điều trị DNP.

Kem bôi capsaicin

Các tác nhân tại chỗ có thể liên quan đến ít tác dụng phụ, và tác dụng phụ ít quan trọng hơn so với các tác nhân toàn thân. Ngoài ra, khả năng tương tác thuốc giảm rõ rệt khi sử dụng các phương pháp điều trị tại chỗ, đây là những lựa chọn tốt cho bệnh nhân có nhiều bệnh lý kèm theo. Kem capsaicin đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị các tình trạng bệnh lý thần kinh và được phê duyệt để giảm đau tại chỗ do bệnh lý thần kinh. Capsaicin là thành phần cay nồng của ớt cay và là chất chủ vận của thụ thể tạm thời vanilloid. Thụ thể này là một kênh cation không chọn lọc, chủ yếu biểu hiện trên các sợi thần kinh C không có myelin. Sau khi tiếp xúc lặp lại với capsaicin tại chỗ, hàm lượng chất P và các chất dẫn truyền thần kinh khác bị cạn kiệt. Sự suy giảm và giải mẫn cảm của sợi C làm giảm sự truyền kích thích đau từ dây thần kinh ngoại biên đến hệ thần kinh trung ương.

Một số thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tính hiệu quả của kem capsaicin nồng độ thấp (từ 0,025% đến 0,075%) trong DNP. Nồng độ cao hơn không được chỉ định do làm giảm độ nhạy cảm của các đầu dây thần kinh cảm giác về đêm, điều này có thể làm tăng nguy cơ tổn thương da ở bệnh nhân DNP.

Một số tác dụng phụ bao gồm ngứa, châm chích, ban đỏ, cảm giác nóng rát thoáng qua và đau ban đầu tại chỗ bôi thuốc, giảm dần khi sử dụng nhiều lần, khiến nhiều bệnh nhân phải ngừng điều trị.

Miếng dán Lidocain

Miếng dán lidocain 5% tác dụng như thuốc giảm đau ngoại biên với sự hấp thu toàn thân tối thiểu và được sử dụng kết hợp với các thuốc giảm đau khác. Lidocaine chặn các kênh natri và chống lại tăng kích thích của các receptor đau ngoại biên. Việc phong bế làm giảm sự phóng điện ngoại vị và làm tăng ngưỡng phóng điện thần kinh cảm giác ngoại biên. Một số thử nghiệm lâm sàng của DNP so sánh lidocain tại chỗ với các biện pháp can thiệp có liên quan khác cho thấy tác dụng giảm đau có thể so sánh với các loại thuốc khác, chẳng hạn như capsaicin, gabapentin, amitriptyline và pregabalin. Các tác dụng phụ bao gồm kích ứng cục bộ, viêm da tiếp xúc và ngứa.

Axit alpha lipoic

Lợi ích mà axit alpha lipoic (ALA) mang lại trong điều trị DNP có thể là do tác động trực tiếp của nó lên bệnh lý thần kinh, bằng cách giảm stress oxy hóa, được xác định là một yếu tố quan trọng trong sinh lý học của bệnh thần kinh đái tháo đường. Hoạt động chống oxy hóa và chống viêm của nó có thể góp phần cải thiện toàn diện các triệu chứng bệnh thần kinh đái tháo đường. Trong một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng của ALA ở bệnh nhân đái tháo đường, đau không phải là tiêu chí chính. Tuy nhiên, chúng đã cho thấy lợi ích vừa phải về mặt giảm đau. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, bệnh nhân được điều trị bằng ALA đã báo cáo mức độ đau thần kinh giảm nhiều hơn so với các đối tượng được điều trị bằng giả dược. So với một số loại thuốc hiện đang được sử dụng để điều trị DNP, ALA có ít tác dụng phụ hơn, phổ biến nhất là buồn nôn và nôn.

Thuốc xịt Isosorbide dinitrate

Isosorbide dinitrate là thuốc giãn mạch phụ thuộc oxit nitric có tác dụng lên cả động mạch và tĩnh mạch. Cải thiện cảm giác đau và rát có thể liên quan đến việc tăng sản xuất oxit nitric, cải thiện lưu lượng máu vi mạch. Trong một thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân đái tháo đường, isosorbide dinitrate spray làm giảm cơn đau thần kinh tổng thể và cảm giác nóng rát ở khoảng 50% bệnh nhân, điều này cũng cho thấy sự cải thiện chất lượng cuộc sống của họ, với những cải thiện về giấc ngủ, khả năng vận động và tâm trạng.

Bảng 1. Một số thuốc điều trị đau thần kinh do đái đường

Thuốc	Liều ban đầu	Liều tối đa	Ghi chú
Pregabalin (Lyrica)	300 mg chia 2 lần hàng ngày	600 mg chia 2 lần hàng ngày	NNT = 5 đến 8, NNH = 9 đến 16
Gabapentin (Neurontin)	1,200 mg chia 3 lần hàng ngày	3600 mg chia 3 lần hàng ngày	NNT = 3, NNH = 4
Amitriptyline	10 mg hàng ngày lúc đi ngủ	150 mg hàng ngày lúc đi ngủ hoặc chia 2	NNT = 1 đến 3, NNH = 28 (tác dụng phụ nặng), 6 (tác dụng phụ nhẹ)
Duloxetine (Cymbalta)	60 mg hàng ngày hoặc chia hai lần hàng ngày	120 mg hàng ngày hoặc chia hai lần hàng ngày	NNT = 5, NNH = 17
Tramadol	50 mg mỗi 6 giờ	100 mg mỗi 6 giờ	NNT = 4, NNH = 8
Tapentadol	100 mg 2 lần hàng ngày	250 mg 2 lần hàng ngày	NNT = 9 – 10, NNH = 5
Oxycodone giải phóng chậm	10 mg 2 lần hàng ngày	40 mg 2 lần hàng ngày	NNT = 6, NNH = 13
Miếng dán Lidocaine 5%	1 miếng dán hàng ngày	3 miếng dán hàng ngày	NNT = 4
Kem bôi Capsaicin 0.075%	4 lần mỗi ngày	NA	NNT = 7
Thuốc xịt Isosorbide dinitrate	30 mg lúc ngủ	NA	NA

Những cân nhắc cuối cùng về điều trị DNP: Bên cạnh thực tế là nhiều biến chứng đái tháo đường có thể giảm bớt bằng cách cải thiện kiểm soát đường huyết và các biện pháp can thiệp lối sống khác, chẳng hạn như bỏ hút thuốc và giảm uống rượu, hiệu quả của các biện pháp này cũng như các phương pháp điều trị bằng thuốc trên DNP là không thể dự đoán được. Các loại thuốc được xếp hạng A dựa trên hiệu quả của chúng có thể giảm đau và cải thiện một số khía cạnh về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, nhưng không thể loại bỏ hoàn toàn cơn đau hoặc ngăn ngừa/đảo ngược bệnh lý thần kinh. Ngay cả sự kết hợp thuốc cũng không mang lại kết quả kiểm soát cơn đau thỏa đáng, và dù là cách cải thiện cơn đau tốt nhất, chỉ giúp giảm đau ở mức 50% cho phần lớn bệnh nhân. Xem xét các lựa chọn dược lý hiện có, việc điều trị DNP chủ yếu phải dựa trên các triệu chứng, mức độ đau và khả năng chịu tác dụng phụ của bệnh nhân.

Tham khảo chính:

World J Diabetes. 2015 Apr 15; 6(3): 432–444. Published online 2015 Apr 15. doi: 10.4239/wjd.v6.i3.432
Treating Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: An Update. Am Fam Physician. 2016;94(3):227-234

Ghi chú: NNT và NNH

NNT: Number needed to treat (Số người cần điều trị để có lợi): Số bệnh nhân cần điều trị để có một bệnh nhân có đáp ứng với điều trị. Ví dụ một kháng sinh được sử dụng trong nhiễm trùng xoang có NNT là 5, nghĩa là 1 trong 5 bệnh nhân sử dụng kháng sinh này sẽ hồi phục nhanh hơn.
NNH: number needed to harm (Số người cần điều trị để có hại): Số người cần điều trị để có một bệnh nhân bị tác dụng phụ, có hại của thuốc hoặc can thiệp. Ví dụ, với loại thuốc trên có NNH là 8, nghĩa là 1 trong 8 người điều trị với thuốc này có tác dụng phụ của thuốc.

(PHCN Online sẽ có một bài riêng ngắn gọn về các khái niệm thống kê này để bạn đọc hiểu rõ hơn.)