CÁC THÁCH THỨC VỀ CƠ CHẾ CỦA HIỆN TƯỢNG ĐAU

Cập nhật lần cuối vào 15/10/2023

Lược dịch từ: Serge Marchand. Mechanisms Challenges of the Pain Phenomenon, Front. Pain Res., 10 February 2021 | https://doi.org/10.3389/fpain.2020.574370

Hình ảnh do MinhDat Rehab bổ sung

Đau là một hiện tượng phức tạp liên quan đến các cơ chế tâm sinh lý đan xen lẫn nhau. Sự phức tạp này là một thách thức đối với các nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng, những người phải xử lý các thành tố giải phẫu, sinh lý, nhận thức và cảm xúc của đau.

Tín hiệu cảm thụ đau (nociceptive) xuất phát từ một tổn thương sẽ đi theo các đường dẫn truyền thần kinh ngoại vi và trung ương, nhưng cũng sẽ được điều chỉnh (điều biến, modulation) bởi các cơ chế nội sinh làm tăng hoặc giảm tín hiệu và cảm nhận đau. Vì lý do này mà chúng ta phân biệt cảm thụ đau (nociception) với đau (pain). Nociception đề cập đến tín hiệu truyền đi trong hệ thống thần kinh trong khi đau là cảm nhận về trải nghiệm khó chịu. Bởi vì tín hiệu này sẽ được điều chỉnh ở các cấp độ khác nhau của hệ thần kinh trung ương, nên đau không phải là sự phản ánh đơn thuần của cảm thụ đau. Các yếu tố di truyền, môi trường, xã hội, sinh lý và tâm lý sẽ ảnh hưởng đến cảm nhận đau.

Sự tiến hoá của Các thuyết về cơ chế đau

Sự tiến hóa của tri thức của chúng ta được thúc đẩy bởi các giả thuyết mà các nhà khoa học thử nghiệm cuối cùng sẽ đưa đến các thuyết. Những thuyết này là nền tảng kiến ​​thức của chúng ta về cơ chế đau và các phương pháp điều trị. Nếu một thuyết dựa trên những giả định sai hoặc chỉ đúng một phần, thì kết quả điều trị phát triển có thể thất bại hoặc hoạt động vì một lý do khác. Kết quả tốt dựa trên giả định sai sẽ khiến chúng ta áp dụng các thuyết sai này rộng rãi hơn và khuyến khích phát triển các phương pháp điều trị theo thuyết này mà cuối cùng sẽ dẫn đến thất bại.

Các thuyết về đau trong quá khứ không hẳn là sai nhưng không đầy đủ, vì chúng không tính đến sự phức tạp của hiện tượng đau. Vì lý do này, cần có một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về sự phát triển của các thuyết về đau. Nó giúp chúng ta nhận ra rằng sự phát triển của các phương pháp điều trị đau có liên quan nhiều đến các thuyết về đau cũ và mới.

Thuyết Đặc hiệu (Specificity Theory)

Thuyết đặc hiệu được Descartes đưa ra trong thế kỷ XVII và được hoàn thiện với sự phát triển của sinh lý học vào cuối thế kỷ XIX. Hệ thống cảm giác thân thể được cho là chia thành các thụ thể đặc hiệu cho các thụ thể xúc giác, nóng, lạnh và đau. Thuyết về tính đặc hiệu vẫn được khẳng định bằng việc xác định các cơ quan thụ cảm, các sợi, các đường dẫn truyền và cấu trúc hệ thần kinh trung ương (CNS) đặc hiệu chịu trách nhiệm cho cảm nhận của chúng ta về các phương thức cảm giác thân thể này, bao gồm cả tín hiệu cảm thụ đau.

Không ai nghi ngờ về việc cần có những đường truyền đặc hiệu để mang tín hiệu cảm thụ đau đến não. Sự tồn tại của một số đường truyền, chẳng hạn như từ các sợi Ad và C ngoại vi đến bó gai – đồi thị (từ tủy sống đến đồi thị) và đến các vỏ não cảm giác thân thể, thuỳ đảo (insular), thuỳ đai (cingulate) và các vùng khác, đã được hỗ trợ bởi một số nghiên cứu điện sinh lý và hình ảnh học. Tuy nhiên, ngay cả khi những con đường này tồn tại, tính đặc hiệu không đủ để giải thích tại sao một kích thích ở cùng một vùng sẽ trở nên đau hơn theo thời gian (temporal summation, cộng thời gian) hoặc trên một vùng rộng hơn (spatial summation, cộng không gian), hoặc giải thích các tình trạng đau phức tạp như đau chi ma.

Thuyết kiểu mẫu (Pattern Theory)

Vào cuối thế kỷ 19, Goldscheider cho rằng sự kích thích của các thụ thể cảm giác thân thể giống nhau có thể tạo ra cảm nhận không đau đớn hoặc đau đớn tùy thuộc vào kiểu/ mẫu các xung động, tuỳ theo cường độ hoặc thời gian (tổng thời gian) của kích thích. Ví dụ, một kích thích nhiệt sẽ được cảm nhận từ ấm đến nóng bỏng nếu kích thích vẫn kéo dài ở cùng một nhiệt độ. Các thụ thể và đường dẫn truyền tương tự được kích hoạt, nhưng tần số phóng điện trong tế bào thần kinh sẽ tăng lên và được cảm nhận là mạnh hơn.

Những kiểu mẫu thần kinh này giúp hiểu được các hiện tượng phức tạp như allodynia (đau do kích thích không gây đau) hoặc đau tự phát trong tình trạng không phát hiện được tổn thương rõ ràng. Các phương pháp tiếp cận điện sinh lý và hình ảnh não gần đây ủng hộ tầm quan trọng của các kiểu mẫu hoạt động chứ không chỉ các vị trí giải phẫu để thể hiện sự phức tạp của cảm nhận đau. Ví dụ, có nhiều nghiên cứu điều tra tần số dải gamma đồng bộ (30–100 Hz) như một dấu ấn sinh học của cảm nhận đau.

Thuyết kiểm soát cổng (Gate Control Theory)

Năm 1965, Melzack và Wall đưa ra Thuyết Kiểm Soát Cổng. Thuyết này dựa trên cả thuyết đặc hiệu và thuyết khuôn mẫu vì nó ngụ ý rằng các sợi Aβ không gây đau từ ngoại vi sẽ chặn hoạt động cảm thụ đau trực tiếp tại lối vào của chúng trong tủy sống, tạo ra sự giảm đau cục bộ. Thuyết này có ảnh hưởng quan trọng đến sự phát triển của phương pháp điều trị nhằm kích thích các đường hướng tâm không phải thụ cảm đau bằng kích thích điện ngoại vi (TENS) hoặc trung ương (DCS).

Trong cùng một mô hình, Melzack và Wall cho rằng các tác động đi xuống của các trung tâm cao hơn và sự điều chỉnh/biến ở tủy sống của các đường vào cảm thị đau tham gia vào trải nghiệm đau.

Thuyết Kiểm soát ức chế độc hại Lan toả (Diffuse Noxious Inhibitory Controls)

Một vài năm sau thuyết Kiểm Soát Cổng, Reynolds đã chứng minh rằng sự kích thích của chất xám quanh cống (periaqueductal gray, PAG) trong thân não tạo ra một sự ức chế mạnh mẽ. Các cấu trúc như PAG và nhân Raphe Magnus (NRM) có tác dụng serotonergic và noradrenergic đến các tế bào thần kinh trung gian ức chế tủy sống, chẹn tín hiệu cảm thụ đau. Vào cuối những năm 70, Le Bars đã đề xuất một mô hình được gọi là kiểm soát ức chế độc hại lan tỏa (diffuse noxious inhibitory controls, DNIC). Dựa trên mô hình này, ông đã chứng minh rằng một kích thích cảm thụ đau cục bộ có thể huy động những con đường ức chế này và tạo ra một giảm đau lan tỏa.

Các Giả thuyết và thuyết gần đây

Hiểu biết hiện tại của chúng ta về các cơ chế liên quan đến sự xuất hiện, kéo dài và điều trị đau là sự kết hợp của các thuyết trước đây ở trên và các thuyết gần đây hơn về cơ chế đau. Hiện có một số thuyết mới được đưa ra.

Thuyết Ma trận Đau (Pain Matrix)

“Ma trận đau”, được giới thiệu bởi Melzack, đã mở đường cho các nghiên cứu xác định các cấu trúc liên quan đến các thành phần khác nhau của trải nghiệm đau. Hầu hết các nghiên cứu hình ảnh báo cáo hoạt động ở một số vị trí não, bao gồm các khía cạnh cảm giác (SI, SII), cảm xúc (ACC / MCC, thuỳ đảo, PFC), nhận thức (ACC / MCC, PFC, SII) và vận động (SMA, tiểu não) của đau. Tuy nhiên, có thể là không có ma trận đau cụ thể vì những vùng này cũng có thể được kích hoạt bằng các phương thức kích thích khác và có liên quan nhiều hơn đến đặc điểm của các kích thích hơn là đặc hiệu đối với đau.

Đau như một cảm xúc cân bằng nội môi (Pain as a Homeostatic Emotion)

Thay vì xem đau là một phần của xúc giác, Bud Craig gợi ý rằng đau là một tín hiệu cân bằng nội môi, dựa trên các biểu hiện về giải phẫu thần kinh và sinh lý thần kinh. Cảm nhận đau khi đó vừa là một cảm giác riêng biệt vừa là một động lực trong cùng một lúc. Hoạt động sớm nhất của não sau một kích thích cảm thụ đau là ở phần sau thùy đảo và vỏ não giữa thuỳ đai, hai vùng đóng vai trò trong các phản ứng cảm xúc và cân bằng nội môi.

Tương tác của các cơ chế kích thích và ức chế nội sinh (Interaction of Endogenous Excitatory and Inhibitory Mechanisms)

Đau kéo dài có thể là kết quả của sự huy động các cơ chế kích thích, chẳng hạn như nhạy cảm hoá trung tâm (central sensitization) hoặc giảm hiệu quả của các cơ chế ức chế. Ngay cả khi hai bệnh nhân có tình trạng đau rõ ràng giống nhau, cơ chế có thể khác nhau và sẽ không đáp ứng với các phương pháp điều trị giống nhau. Ví dụ, với tăng hoạt tính kích thích (nhạy cảm hoá trung tâm), thuốc chống co giật có thể là lựa chọn điều trị. Tuy nhiên, nếu do giảm các cơ chế ức chế, các thuốc chống trầm cảm để kích hoạt trở lại cơ chế ức chế nội sinh hệ serotonergic và noradrenergic có thể là lựa chọn tốt hơn.

Những kết quả này hỗ trợ các phương pháp tiếp cận mới để đo lường các cơ chế điều biến đau nội sinh trong đau mạn tính sẽ giúp hướng dẫn điều trị. Các kỹ thuật ghi hình ảnh não khác nhau là một phần của các công cụ sẽ giúp xác định các cơ chế cụ thể và tác dụng cụ thể của một số phương pháp điều trị.

Yếu tố di truyền (Genetic Factors)

Mối quan hệ giữa hoạt động cảm thụ đau và cảm nhận đau chịu ảnh hưởng bởi các tác động bên ngoài và di truyền. Các nghiên cứu ủng hộ khuynh hướng di truyền ít nhiều nhạy cảm với cơn đau. Tuy nhiên, các nghiên cứu với các cặp song sinh giống hệt nhau chứng minh rằng có từ 25 đến 60% điểm tương đồng trong các câu trả lời phụ thuộc vào loại đau thử nghiệm được sử dụng, cho thấy có cả các yếu tố di truyền và ngoại cảnh. Ảnh hưởng của môi trường lên di truyền – (epigenetics, di truyền biểu sinh hay còn gọi là ngoại di truyền) – cũng là một khía cạnh quan trọng sẽ ảnh hưởng đến phản ứng đau của từng cá nhân. Các tổn thương dây thần kinh hoặc thậm chí các yếu tố tâm lý có thể ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh trung ương bằng cách làm rối loạn quá trình methyl hóa DNA và tạo ra bộ nhớ gen về cảm giác đau trong vỏ não. Nó có thể giải thích mối liên hệ đi kèm giữa một số vấn đề tâm thần như trầm cảm và lo lắng với cơn đau. Những kết quả này nói lên tầm quan trọng của các yếu tố tâm lý như tâm trạng, lo lắng, thảm họa hoá (catastrophizing) và tính cách trong cảm nhận đau.

Những thách thức về cơ chế đau

Từ các thuyết cơ chế đau cổ điển, chẳng hạn như thuyết về tính đặc hiệu và kiểu mẫu, các phương pháp tiếp cận hiện đại sử dụng tâm sinh lý học, điện sinh lý học, các dấu ấn sinh học và ghi hình ảnh não đã cho phép chúng ta tinh chỉnh hiểu biết của mình về các khía cạnh khác nhau của đau, từ các hoạt động cảm thụ đau đến các tình trạng đau mạn tính. Tuy nhiên, ngay cả khi kiến ​​thức của chúng ta đã mở rộng nhiều trong những thập kỷ gần đây, nhiều bệnh nhân vẫn đang phải chịu đựng các tình trạng đau mạn tính không đáp ứng với các phương pháp điều trị hiện có. Hơn nữa, hai bệnh nhân có tình trạng đau rõ ràng giống nhau sẽ không đáp ứng với các phương pháp điều trị giống nhau. Chúng ta chỉ có thể kết luận rằng sự hiểu biết của chúng ta về tính phức tạp của đau vẫn chưa đầy đủ và chúng ta cần thêm nghiên cứu chuyển giao (translational research), từ các nghiên cứu cơ bản đến các ứng dụng lâm sàng và ngược lại. Bên cạnh đó cũng cần phương pháp tiếp cận xuyên ngành (trans-sectoral), khuyến khích sự hợp tác không chỉ giữa các chuyên gia trong khoa học sức khỏe và y học mà còn giữa các chuyên gia từ các lĩnh vực như kỹ thuật, khoa học máy tính, giáo dục hoặc triết học với các nhà sinh lý học và tâm lý học.

Ví dụ về các lĩnh vực cần nghiên cứu thêm

Các cơ chế ngoại vi tạo thuận lợi cho đau mạn tính

Hầu hết các nghiên cứu về đau mạn tính đều kết hợp đau mạn tính với sự nhạy cảm hoá trung ương, bỏ qua vai trò của các cơ chế ngoại vi. Sự nhạy cảm hoá với thụ thể ngoại vi có thể đóng một vai trò quan trọng trong một số tình trạng đau mạn tính, bao gồm cả tình trạng đau lan rộng. Các cơ chế liên quan đến sự nhạy cảm hoá kéo dài bởi hoạt động ngoại vi này cần được  hiểu để nhận ra tầm quan trọng của việc tìm kiếm các tác động ngoại vi trong các tình trạng mạn tính mà dường như chỉ có tác động trung tâm thuần túy. Chẩn đoán và điều trị sẽ thay đổi khi hiểu rõ hơn về liên kết này.

Các phương pháp điều trị Đau được Cá nhân hóa

Tất cả các phương pháp điều trị, dùng thuốc hay không, sẽ không bao giờ mang lại mức độ giảm đau như nhau cho mọi bệnh nhân, nhấn mạnh sự cần thiết của các phương pháp điều trị được cá nhân hóa. Một số yếu tố sinh lý thần kinh và tâm lý có liên quan đến cơ chế hỗ trợ những khác biệt này. Cần nhiều nghiên cứu hơn để giúp xác định các yếu tố chịu trách nhiệm cho những khác biệt cá nhân này. Chúng ta cần nhiều công cụ hơn để đo lường chúng trong phòng thí nghiệm, nhưng cũng có nhiều quy trình chẩn đoán lâm sàng hơn để sử dụng trong phòng khám.

Giới, Giới tính và Đau

Sự khác biệt chính giữa giới và giới tính khi bị đau đã được ghi nhận trong cả nghiên cứu cơ bản và lâm sàng. Hiểu rõ hơn về cơ chế đau có nghĩa là phải tính đến tầm quan trọng của cả giới tính sinh học và bản dạng giới.

Trẻ em và Người cao tuổi

Tuổi là một yếu tố quan trọng đã bị bỏ quên quá lâu trong việc tìm hiểu cơ chế đau. Trẻ em và người già là hai nhóm dân số có các vấn đề về đau chuyên biệt và phản ứng chuyên biệt với điều trị. Cần có thêm nghiên cứu chuyển giao để mô tả rõ hơn các cơ chế trong các nhóm người này để chăm sóc tất cả mọi người đang bị các tình trạng đau.

Sức khỏe tâm thần và đau 

Mối liên hệ giữa sức khỏe tâm thần và nỗi đau là một chủ đề lớn. Chúng ta biết rằng tình trạng sức khỏe tâm thần, chẳng hạn như trầm cảm hoặc lo lắng, là những yếu tố quan trọng trong sự phát triển và kéo dài của đau, ngay cả đối với đau sau phẫu thuật. Hơn nữa, có sự chồng chéo trong điều trị bằng thuốc đối với sức khỏe tâm thần và đau mạn tính. Cơ chế liên kết giữa sức khỏe tâm thần và nỗi đau là một chủ đề nghiên cứu rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị đau tốt hơn.

Sự giống nhau và khác biệt trong nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng

Thông thường, một mục tiêu dược lý mới sẽ được tìm thấy là một loại thuốc giảm đau mạnh trên mô hình động vật nhưng không hoạt động tốt ở người. Nghiên cứu chuyển giao giữa mô hình động vật và con người cần phải đi theo cả hai hướng, để đảm bảo sử dụng các mô hình thích hợp cho nghiên cứu trong tương lai.

Điều biến đau nội sinh: Khoa học và ứng dụng lâm sàng 

Các khiếm khuyết trong cơ chế kích thích và ức chế nội sinh dường như đóng một vai trò quan trọng trong một số tình trạng đau mạn tính. Cần nghiên cứu nhiều hơn để chuyển những phát hiện này vào lâm sàng. Chúng ta cần các công cụ đơn giản và thích hợp để đo lường các cơ chế này ở bệnh nhân và các hồ sơ phản ứng chuẩn hóa ở các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân bị đau mạn tính. Các công cụ lâm sàng sẽ giúp phát triển các phương pháp điều trị đau được cá nhân hóa.