PHCN Online - TỔNG QUAN THUỐC GIẢM ĐAU OPIOIDS

Từ thời cổ đại, cây thuốc phiện (Papaver somniferum) đã được biết đến và sử dụng để giảm đau. Bước ngoặt lớn đến vào thế kỷ 19 với việc phân lập morphine, codeine và heroin từ thuốc phiện, mở ra kỷ nguyên sử dụng opioid trong y học. Thế kỷ 20 và 21 chứng kiến sự phát triển của nhiều opioid tổng hợp và bán tổng hợp, đồng thời nhận thức sâu sắc hơn về vấn đề nghiện và lạm dụng opioid, dẫn đến các biện pháp kiểm soát chặt chẽ hơn trong sử dụng, nhưng opioid vẫn giữ vai trò thiết yếu trong điều trị nhiều loại đau, đặc biệt là đau nặng.

XEM THÊM: THUỐC GIẢM ĐAU KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID (NSAIDs)

Bài viết trình bày tổng quan về thuốc giảm đau họ thuốc phiện (opioid), nhằm giúp các bác sĩ lâm sàng sử dụng thuốc hiệu quả.

Mục lục [Hiện]

Phân loại

Opioids có thể được phân loại dựa trên nhiều tiêu chí khác nhau:

Nguồn gốc:

Opioids tự nhiên (Alkaloids của thuốc phiện): Morphine, Codeine, Thebaine.
Opioids bán tổng hợp: Hydromorphone, Oxycodone, Hydrocodone, Buprenorphine, Heroin (diacetylmorphine). Được tổng hợp từ morphine hoặc thebaine.
Opioids tổng hợp: Fentanyl, Methadone, Tramadol, Tapentadol, Pethidine (meperidine). Được tổng hợp hoàn toàn trong phòng thí nghiệm, không bắt nguồn từ alkaloids của thuốc phiện.
Peptides opioid nội sinh (Endogenous opioids): Endorphins, Enkephalins, Dynorphins. Peptides tự nhiên được sản xuất bởi cơ thể, đóng vai trò trong điều hòa đau và các chức năng sinh lý khác.

Dựa trên ái lực và hoạt tính tại thụ thể opioid:

Chủ vận (Agonists) thuần túy tại thụ thể μ (mu): Morphine, Fentanyl, Hydromorphone, Oxycodone, Methadone, Pethidine. Gắn kết và kích hoạt mạnh thụ thể μ, tạo ra tác dụng giảm đau mạnh nhất, nhưng cũng gây tác dụng phụ (ví dụ: ức chế hô hấp, táo bón, nghiện).
Chủ vận (Agonists) một phần (Partial agonists) tại thụ thể μ: Buprenorphine. Gắn kết và kích hoạt thụ thể μ nhưng hiệu quả tối đa thấp hơn chủ vận thuần túy. Có thể có nguy cơ nghiện thấp hơn và ít ức chế hô hấp hơn so với chủ vận thuần túy.
Chủ vận – Đối kháng hỗn hợp (Mixed agonist-antagonists): Butorphanol, Nalbuphine, Pentazocine. Có thể là chủ vận tại một loại thụ thể opioid (ví dụ: κ – kappa) và đối kháng tại thụ thể khác (ví dụ: μ). Hiệu quả giảm đau có thể giới hạn và có thể gây hội chứng cai ở bệnh nhân đang dùng opioid chủ vận thuần túy. Ít ức chế hô hấp hơn so với chủ vận thuần túy.
Đối kháng (Antagonists) opioid: Naloxone, Naltrexone. Gắn kết với thụ thể opioid nhưng không kích hoạt, mà chặn tác dụng của opioid chủ vận. Dùng để giải độc opioid, điều trị quá liều opioid, hoặc điều trị nghiện opioid (naltrexone).

Dựa trên hiệu lực:

Opioids mạnh: Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone.
Opioids trung bình: Tramadol, Tapentadol, Buprenorphine.
Opioids yếu: Codeine, Dihydrocodeine.

Dựa trên thời gian tác dụng:

Tác dụng ngắn: Fentanyl (tiêm tĩnh mạch), Remifentanil (tiêm tĩnh mạch).
Tác dụng trung bình: Morphine, Hydromorphone, Oxycodone, Codeine.
Tác dụng kéo dài: Methadone, Buprenorphine (dạng miếng dán), Morphine dạng phóng thích kéo dài, Oxycodone dạng phóng thích kéo dài, Fentanyl dạng miếng dán.

Cơ chế hoạt động

Các thụ thể

Opioids tác động chủ yếu thông qua việc gắn kết và kích hoạt các thụ thể opioid, là các thụ thể protein G-protein coupled receptors (GPCRs) nằm ở hệ thần kinh trung ương (não, tủy sống) và các mô ngoại biên (đường tiêu hóa, hệ miễn dịch, v.v.). Có ba loại thụ thể opioid chính: μ (mu), δ (delta), và κ (kappa), được ký hiệu là MOR, DOR, KOR tương ứng. Một thụ thể opioid thứ tư, thụ thể nociceptin/orphanin FQ peptide (NOP), cũng được xác định, nhưng vai trò trong giảm đau ít rõ ràng hơn và không phải là mục tiêu chính của các opioid giảm đau truyền thống.

Thụ thể μ (MOR – Mu Opioid Receptor):
- Vai trò chính: Giảm đau (đặc biệt là đau tại tủy sống và đau trên tuỷ, gây khoái cảm (euphoria), ức chế hô hấp, giảm nhu động ruột (gây táo bón), lệ thuộc thuốc.
- Opioids chủ vận mạnh tại thụ thể μ: Morphine, Fentanyl, Hydromorphone, Oxycodone, Methadone.
Thụ thể δ (DOR – Delta Opioid Receptor):
- Vai trò: Giảm đau (chủ yếu đau tại tủy sống và ngoại biên), có thể liên quan đến điều chỉnh cảm xúc, lo âu, và trầm cảm. Có thể ít gây ức chế hô hấp và táo bón hơn thụ thể μ.
- Opioids tác động lên thụ thể δ: Enkephalins nội sinh, một số opioid tổng hợp (ít được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng).
Thụ thể κ (KOR – Kappa Opioid Receptor):
- Vai trò: Giảm đau (chủ yếu đau tại tủy sống và trên tủy sống), gây khó chịu (dysphoria), an thần, và tác dụng lợi tiểu. Ít gây ức chế hô hấp và táo bón hơn thụ thể μ.
- Opioids tác động lên thụ thể κ: Dynorphins nội sinh, Butorphanol, Nalbuphine, Pentazocine (chủ vận – đối kháng hỗn hợp).

Cơ chế phân tử chung khi kích hoạt thụ thể opioid:

Khi opioid gắn kết và kích hoạt thụ thể opioid, chúng gây ra một loạt các hiệu ứng nội bào, bao gồm:

Ức chế kênh calci Ca tiền synap: Giảm dòng ion calci vào tế bào thần kinh, làm giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích (ví dụ: glutamate, substance P) vào khe synap.
Kích hoạt kênh kali K hậu synap: Tăng dòng ion kali ra khỏi tế bào thần kinh, gây tăng phân cực màng tế bào và ức chế sự khử cực của tế bào thần kinh hậu synap.
Ức chế enzyme adenylyl cyclase: Giảm sản xuất chất truyền tin thứ hai cAMP, ảnh hưởng đến các con đường tín hiệu nội bào.

Cơ chế giảm đau:

Giảm đau tại tủy sống (Spinal analgesia): Opioids tác động lên các thụ thể opioid ở sừng sau tủy sống, ức chế dẫn truyền tín hiệu đau từ ngoại biên lên não.
Giảm đau trên tuỷ (Supraspinal analgesia): Opioids tác động lên các thụ thể opioid ở não (ví dụ: vùng chất xám quanh cống não, nhân trám), kích hoạt các con đường ức chế đau từ não xuống tủy sống, và làm thay đổi cảm nhận đau ở mức độ cao hơn (ví dụ: cảm xúc, nhận thức).
Giảm đau ngoại biên: Thụ thể opioid cũng có mặt ở các mô ngoại biên, đặc biệt là trong các mô viêm. Opioids có thể tác động trực tiếp lên thụ thể opioid ở ngoại biên để giảm đau tại chỗ.

Tác dụng phụ và cơ chế

Tác dụng phụ của opioids là một vấn đề quan trọng cần được quản lý chặt chẽ. Hầu hết tác dụng phụ đều liên quan đến việc kích hoạt các thụ thể opioid ở các vị trí khác nhau trong cơ thể ngoài hệ thống cảm nhận đau.

Tác dụng phụ thường gặp:

Táo bón: (Rất phổ biến, gần như 100% bệnh nhân dùng opioid kéo dài).
- Cơ chế: Kích hoạt thụ thể μ ở đường tiêu hóa làm giảm nhu động ruột, tăng hấp thu nước ở ruột già, dẫn đến phân khô, cứng, khó di chuyển.
- Biện pháp: Chế độ ăn giàu chất xơ, uống đủ nước, thuốc nhuận tràng (ví dụ: bisacodyl, senna, polyethylene glycol), thuốc đối kháng thụ thể opioid ngoại biên (ví dụ: naloxegol, methylnaltrexone) trong trường hợp táo bón do opioid kháng trị.
Buồn nôn và nôn: (Thường gặp khi bắt đầu dùng opioid hoặc tăng liều).
- Cơ chế: Kích hoạt thụ thể μ ở vùng trung tâm gây nôn (chemoreceptor trigger zone – CTZ) ở hành não, và giảm nhu động dạ dày.
- Biện pháp: Thuốc chống nôn (ví dụ: metoclopramide, ondansetron, prochlorperazine), dùng opioid đường uống cùng với thức ăn, giảm liều opioid nếu có thể, chuyển sang opioid khác.
Buồn ngủ, lơ mơ, lẫn lộn: (Đặc biệt ở người lớn tuổi, khi bắt đầu dùng opioid, hoặc tăng liều).
- Cơ chế: Tác động lên thụ thể μ ở não gây ức chế thần kinh trung ương.
- Biện pháp: Bắt đầu với liều thấp, tăng liều từ từ, tránh lái xe và vận hành máy móc nguy hiểm khi mới dùng opioid, điều chỉnh liều hoặc chuyển sang opioid khác nếu cần thiết.
Ngứa: (Thường gặp, đặc biệt khi dùng morphine đường ngoài màng cứng hoặc tĩnh mạch).
- Cơ chế: Có thể do giải phóng histamine hoặc tác động trực tiếp lên thụ thể opioid ở da.
- Biện pháp: Thuốc kháng histamine (ví dụ: diphenhydramine, hydroxyzine), opioid khác ít gây ngứa hơn (ví dụ: fentanyl, buprenorphine), nalbuphine (chủ vận kappa/đối kháng mu).
Khô miệng:
- Cơ chế: Giảm tiết nước bọt do tác động lên hệ thần kinh tự chủ.
- Biện pháp: Uống nước thường xuyên, kẹo cao su hoặc viên ngậm không đường, nước bọt nhân tạo.
Bí tiểu: (Thường gặp ở nam giới lớn tuổi có phì đại tuyến tiền liệt).
- Cơ chế: Tăng trương lực cơ vòng bàng quang và cơ thắt niệu đạo, giảm phản xạ đi tiểu.
- Biện pháp: Theo dõi lượng nước tiểu, catheterization (sonde tiểu) nếu bí tiểu nặng, thuốc chẹn alpha-adrenergic (ví dụ: tamsulosin) có thể giúp giảm trương lực cơ trơn niệu đạo.

Tác dụng phụ nghiêm trọng:

Ức chế hô hấp: (Nguy hiểm nhất và gây tử vong quá liều opioid).
- Cơ chế: Kích hoạt thụ thể μ ở trung tâm hô hấp ở hành não làm giảm nhạy cảm của trung tâm hô hấp với CO2, giảm tần số và biên độ hô hấp.
- Yếu tố nguy cơ: Liều cao opioid, dùng opioid đường tĩnh mạch, người lớn tuổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), ngưng thở khi ngủ, dùng chung với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác (ví dụ: benzodiazepines, rượu).
- Xử trí: Ngừng opioid, hỗ trợ hô hấp (thở oxy, thông khí nhân tạo), naloxone (thuốc giải độc opioid đặc hiệu).
Hạ huyết áp:
- Cơ chế: Giãn mạch, ức chế trung tâm vận mạch ở não.
- Yếu tố nguy cơ: Giảm thể tích tuần hoàn, bệnh tim mạch.
- Biện pháp: Nằm đầu thấp, truyền dịch, thuốc vận mạch (trong trường hợp hạ huyết áp nặng).
Co cứng cơ (Rigidity): (Thường gặp khi dùng fentanyl liều cao, đặc biệt đường tĩnh mạch nhanh).
- Cơ chế: Chưa rõ cơ chế chính xác, có thể liên quan đến tác động lên hệ dopaminergic hoặc GABAergic ở não.
- Biện pháp: Thuốc giãn cơ (ví dụ: succinylcholine, vecuronium), naloxone.
Hội chứng serotonin: (Hiếm gặp, nhưng có thể xảy ra khi dùng tramadol hoặc pethidine kết hợp với các thuốc serotonergic khác).
- Cơ chế: Tăng serotonin quá mức ở não.
- Triệu chứng: Lú lẫn, kích động, rung giật cơ, tăng phản xạ, vã mồ hôi, sốt, tiêu chảy.
- Xử trí: Ngừng các thuốc serotonergic, điều trị hỗ trợ, cyproheptadine (thuốc đối kháng serotonin).
Suy thượng thận: (Sử dụng opioid kéo dài có thể ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận, dẫn đến suy thượng thận thứ phát).
- Triệu chứng: Mệt mỏi, yếu cơ, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng, hạ đường huyết, hạ natri máu.
- Chẩn đoán: Xét nghiệm chức năng tuyến thượng thận (ví dụ: cortisol máu buổi sáng, nghiệm pháp kích thích ACTH).
- Điều trị: Bổ sung hydrocortisone hoặc các glucocorticoid khác.

Nghiện và lạm dụng:

Một vấn đề nghiêm trọng và phức tạp liên quan đến sử dụng opioid kéo dài.

Cơ chế: Sử dụng opioid kéo dài dẫn đến các thay đổi thích ứng trong não bộ, bao gồm tăng cường các con đường khen thưởng (reward pathways), thay đổi chức năng thụ thể opioid, và các hệ thống dẫn truyền thần kinh khác. Khi ngừng opioid đột ngột hoặc giảm liều, cơ thể sẽ trải qua hội chứng cai (withdrawal syndrome) khó chịu.
Yếu tố nguy cơ: Tiền sử nghiện chất gây nghiện khác, tiền sử gia đình nghiện chất, bệnh tâm thần, tuổi trẻ, tiếp cận dễ dàng với opioid, kê đơn opioid liều cao hoặc kéo dài không đúng chỉ định.
Hội chứng cai opioid (Opioid withdrawal syndrome): Triệu chứng xuất hiện khi ngừng hoặc giảm liều opioid sau khi sử dụng kéo dài, bao gồm: bồn chồn, lo âu, mất ngủ, đau cơ, đau khớp, chảy nước mắt, chảy nước mũi, toát mồ hôi, ớn lạnh, dựng lông tóc gáy, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp.
Điều trị nghiện opioid:
- Giải độc (Detoxification): Giúp bệnh nhân vượt qua hội chứng cai, có thể sử dụng opioid giảm dần liều (tapering) hoặc các thuốc thay thế opioid có tác dụng kéo dài (ví dụ: methadone, buprenorphine) kết hợp với các thuốc giảm triệu chứng cai (ví dụ: clonidine, lofexidine, thuốc chống nôn, thuốc chống tiêu chảy, thuốc an thần).
- Điều trị duy trì: Giúp ngăn ngừa tái nghiện và giảm triệu chứng thèm thuốc.
  - Methadone maintenance therapy (MMT): Sử dụng methadone hàng ngày, một opioid chủ vận tác dụng kéo dài, để ổn định tình trạng nghiện và giảm thèm thuốc.
  - Buprenorphine maintenance therapy: Sử dụng buprenorphine, một opioid chủ vận một phần, có thể kết hợp với naloxone (dạng viên ngậm dưới lưỡi hoặc miếng dán ngoài da).
  - Naltrexone: Sử dụng naltrexone, một opioid đối kháng, để chặn tác dụng của opioid và ngăn ngừa tái nghiện (dạng viên uống hoặc tiêm bắp tác dụng kéo dài).
- Tâm lý trị liệu và hỗ trợ xã hội: Liệu pháp nhận thức hành vi (CBT), liệu pháp động viên, nhóm hỗ trợ, tư vấn cá nhân và gia đình.

Chỉ định và Chống chỉ định

Chỉ định:

Giảm đau:
- Đau cấp tính: Đau sau phẫu thuật, đau do chấn thương nặng, đau quặn thận, đau do bỏng nặng, đau do nhồi máu cơ tim cấp.
- Đau do ung thư: Đau do khối u, đau do di căn xương, đau do điều trị ung thư.
- Đau mạn tính không do ung thư: (Chỉ khi các biện pháp giảm đau khác không hiệu quả và cần cân nhắc kỹ lợi ích và nguy cơ). Đau thần kinh, đau cơ xương khớp mạn tính, đau lưng mạn tính, đau do viêm khớp mạn tính, đau do bệnh thần kinh ngoại biên (ví dụ: đau do zona thần kinh, đau thần kinh đái tháo đường).
Điều trị ho khan: Codeine, dihydrocodeine (hiếm khi sử dụng hiện nay do tác dụng phụ và nguy cơ lạm dụng).
Điều trị tiêu chảy: Loperamide, diphenoxylate (opioids tác dụng ngoại biên, ít tác dụng giảm đau trung ương).
Gây mê: Fentanyl, remifentanil (trong gây mê toàn thân và giảm đau trong phẫu thuật).
Điều trị khó thở do suy tim nặng hoặc bệnh phổi giai đoạn cuối.
Điều trị run do rét run sau phẫu thuật.

Chống chỉ định:

Tuyệt đối:
- Dị ứng với opioid hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Suy hô hấp cấp hoặc nặng.
- Tắc ruột hoặc liệt ruột.
- Đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân.
- Chấn thương đầu có tăng áp lực nội sọ (trừ khi có thông khí nhân tạo và theo dõi áp lực nội sọ).
- Ngộ độc cấp tính các chất ức chế thần kinh trung ương (rượu, thuốc ngủ, thuốc an thần).
- Phụ nữ có thai và cho con bú (trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ cho mẹ và con, và cần cân nhắc kỹ lưỡng). Sử dụng opioid gần thời điểm sinh có thể gây ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh và hội chứng cai ở trẻ sơ sinh.
- Không dùng pethidine (meperidine) cho bệnh nhân suy thận, người cao tuổi, hoặc dùng kéo dài do nguy cơ tích lũy chất chuyển hóa độc norpethidine gây co giật.
- Không dùng tramadol cho bệnh nhân động kinh không kiểm soát do có thể làm tăng nguy cơ co giật.
Tương đối (cần thận trọng và cân nhắc lợi ích/nguy cơ):
- Người lớn tuổi và trẻ em.
- Suy gan, suy thận (cần giảm liều và theo dõi chức năng gan, thận).
- Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), hen suyễn, ngưng thở khi ngủ.
- Tiền sử nghiện chất gây nghiện hoặc nghiện rượu.
- Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ QT kéo dài (đặc biệt khi dùng methadone).
- Nhược cơ nặng.
- Phì đại tuyến tiền liệt.
- Viêm tụy cấp hoặc bệnh đường mật.
- Hạ huyết áp hoặc giảm thể tích tuần hoàn.
- Đang dùng thuốc ức chế MAO (monoamine oxidase inhibitors) hoặc mới ngừng thuốc ức chế MAO trong vòng 14 ngày (tương tác nguy hiểm với pethidine và có thể với tramadol).

Dược động học

Dược động học của opioids rất khác nhau tùy thuộc vào từng loại thuốc, đường dùng, và đặc điểm bệnh nhân.

Hấp thu (Absorption):

Đa dạng đường dùng: Uống, tiêm (IV, IM, SC), niêm mạc (dưới lưỡi, má, mũi), trực tràng, qua da (miếng dán), tủy sống (ngoài màng cứng, dưới nhện).
Đường uống: Hấp thu tốt nhưng thay đổi giữa các opioid và cá nhân. Thức ăn có thể ảnh hưởng.
Tiêm tĩnh mạch (IV): Tác dụng nhanh nhất, sinh khả dụng 100%.
Niêm mạc, qua da, tủy sống: Hấp thu nhanh/kéo dài, tránh chuyển hóa bước một qua gan (niêm mạc, tủy sống) hoặc kéo dài tác dụng (qua da).

Phân bố (Distribution):

Phân bố rộng rãi: Khắp cơ thể.
Gắn protein huyết tương: Thay đổi giữa các opioid.
Thể tích phân bố: Thay đổi, phụ thuộc độ tan trong lipid. Opioid tan trong lipid tốt (fentanyl, methadone) có thể tích phân bố lớn.

Chuyển hóa (Metabolism):

Gan là chính: Chủ yếu qua enzyme CYP450 (CYP3A4, CYP2D6).
Pha I (oxy hóa, khử methyl): Tạo chất chuyển hóa có thể còn hoạt tính (morphine, O-desmethyltramadol) hoặc mất hoạt tính. Chuyển hóa codeine, tramadol, oxycodone qua CYP2D6 có tính di truyền, ảnh hưởng hiệu quả.
Pha II (liên hợp glucuronide): Tạo chất chuyển hóa tan trong nước, dễ thải trừ qua thận. Morphine-6-glucuronide (M6G) hoạt tính, morphine-3-glucuronide (M3G) có thể gây kích thích thần kinh.
Pethidine: Chuyển hóa thành norpethidine độc, gây co giật.

Thải trừ (Excretion):

Chủ yếu qua thận: Dưới dạng chất chuyển hóa glucuronide và opioid không đổi.
Một số qua mật: Buprenorphine, methadone (một phần).
Thời gian bán thải: Rất khác nhau (vài phút đến > 24 giờ), quyết định tần suất dùng và thời gian tác dụng.
Suy gan, suy thận: Tăng tích lũy, tăng nguy cơ tác dụng phụ. Cần chỉnh liều.

Các thuốc thường sử dụng

Dưới đây là một số opioid thường được sử dụng ở Việt Nam, bao gồm thông tin về hàm lượng, liều lượng, biệt dược và cách sử dụng. Lưu ý: Liều lượng opioid cần được cá thể hóa cao độ, tùy thuộc vào mức độ đau, loại đau, tình trạng bệnh nhân, tiền sử sử dụng opioid, và các yếu tố nguy cơ.

Tên gốc	Biệt dược phổ biến	Hàm lượng	Liều lượng thường dùng	Đường dùng	Lưu ý đặc biệt
Morphine	Morphine sulfat, Sevadol	10mg (viên nén), 30mg (viên nén phóng thích chậm), 10mg/1ml (ống tiêm)	Uống: 5-30mg mỗi 4 giờ (cho đau cấp) hoặc 10-30mg mỗi 8-12 giờ (viên phóng thích chậm, cho đau mạn tính). Tiêm SC/IM/IV: 2.5-10mg mỗi 3-4 giờ. Ngoài màng cứng/dưới nhện: theo chỉ định chuyên khoa.	Uống, tiêm SC/IM/IV, ngoài màng cứng, dưới nhện	Opioid chuẩn mực, hiệu quả tốt cho đau nặng. Nguy cơ ức chế hô hấp, táo bón cao hơn các opioid khác.
Tramadol	Tramadol hydrochlorid, Efferalgan Tramadol, Ultracet (phối hợp với paracetamol)	37.5mg, 50mg (viên nén), 50mg/1ml (ống tiêm), 75mg, 100mg, 150mg, 200mg, 300mg (viên phóng thích chậm)	Uống: 50-100mg mỗi 4-6 giờ, tối đa 400mg/ngày (cho đau cấp). 100-200mg mỗi 12-24 giờ (viên phóng thích chậm, cho đau mạn tính). Tiêm IM/IV: 50-100mg mỗi 4-6 giờ.	Uống, tiêm IM/IV	Opioid yếu, hiệu quả cho đau nhẹ đến trung bình. Nguy cơ co giật, hội chứng serotonin (khi dùng chung thuốc serotonergic).
Codeine	Codeine phosphat, Effer-Codeine (phối hợp với paracetamol)	10mg, 30mg (viên nén), 8mg/ml (siro)	Uống: 15-60mg mỗi 4-6 giờ, tối đa 240mg/ngày (cho đau cấp). 15-30mg mỗi 4-6 giờ (giảm ho).	Uống	Opioid yếu, chủ yếu dùng giảm ho và giảm đau nhẹ đến trung bình. Chuyển hóa thành morphine, hiệu quả giảm đau phụ thuộc vào chuyển hóa CYP2D6 (có tính di truyền).
Fentanyl	Fentanyl citrate, Durogesic D-Trans (miếng dán), Fentanyl Aguettant (ống tiêm)	Miếng dán: 12.5mcg/giờ, 25mcg/giờ, 50mcg/giờ, 75mcg/giờ, 100mcg/giờ. Ống tiêm: 50mcg/ml.	Miếng dán: Bắt đầu từ 12.5mcg/giờ hoặc 25mcg/giờ, điều chỉnh liều mỗi 3 ngày dựa trên đáp ứng và tác dụng phụ (cho đau mạn tính). Tiêm IV: 25-100mcg (gây mê), 25-50mcg (giảm đau sau phẫu thuật). Ngoài màng cứng/dưới nhện: theo chỉ định chuyên khoa.	Qua da (miếng dán), tiêm IV, ngoài màng cứng, dưới nhện, niêm mạc miệng (dạng buccal film – Actiq, Fentora – ít phổ biến ở VN)	Opioid rất mạnh, tác dụng nhanh (tiêm IV), kéo dài (miếng dán). Dùng cho đau nặng, đau đột phá, đau mạn tính ổn định. Nguy cơ ức chế hô hấp cao, đặc biệt khi dùng liều cao hoặc tiêm IV nhanh.
Oxycodone	OxyContin (viên phóng thích chậm), Oxycodone Stella	5mg, 10mg, 20mg (viên nén phóng thích chậm), 5mg (viên nén giải phóng nhanh – ít phổ biến ở VN)	Uống: 5-10mg mỗi 4-6 giờ (viên giải phóng nhanh, cho đau cấp – ít phổ biến ở VN). 10-20mg mỗi 12 giờ (viên phóng thích chậm, cho đau mạn tính), điều chỉnh liều theo đáp ứng.	Uống	Opioid mạnh, hiệu quả cho đau trung bình đến nặng. Nguy cơ lạm dụng, nghiện tương tự morphine.
Buprenorphine	miếng dán Buprenorphine (Norpan, Butrans), Temgesic (ngậm dưới lưỡi – ít phổ biến ở VN)	Miếng dán: 5mcg/giờ, 10mcg/giờ, 20mcg/giờ, 35mcg/giờ, 52.5mcg/giờ, 70mcg/giờ. Viên ngậm dưới lưỡi (Temgesic – ít phổ biến): 0.2mg, 0.4mg.	Miếng dán: Bắt đầu từ 5mcg/giờ hoặc 10mcg/giờ, thay miếng dán mỗi 7 ngày (Butrans) hoặc 3-4 ngày (Norpan), điều chỉnh liều chậm. Viên ngậm dưới lưỡi (Temgesic – ít phổ biến): 0.2-0.4mg mỗi 6-8 giờ (cho đau cấp – ít phổ biến ở VN).	Qua da (miếng dán), ngậm dưới lưỡi (ít phổ biến ở VN)	Opioid chủ vận một phần, hiệu quả cho đau trung bình đến nặng. Nguy cơ ức chế hô hấp thấp hơn opioid chủ vận thuần túy. Có “ceiling effect”. Dùng trong điều trị nghiện opioid.
Pethidine (Meperidine)	Pethidine hydrochloride (ống tiêm)	50mg/1ml (ống tiêm)	Tiêm IM/SC: 25-100mg mỗi 3-4 giờ. Tối đa 600mg/24 giờ.	Tiêm IM/SC, IV (rất chậm và pha loãng)	Opioid tổng hợp, tác dụng giảm đau ngắn. Không khuyến cáo dùng kéo dài hoặc liều cao do nguy cơ tích lũy chất chuyển hóa độc norpethidine gây co giật. Tương tác nguy hiểm với thuốc ức chế MAO. Ít được sử dụng hiện nay so với các opioid khác an toàn hơn.

Các phối hợp thuốc

Phối hợp opioid với các thuốc giảm đau khác (đa mô thức – multimodal analgesia) là một chiến lược quan trọng để tăng cường hiệu quả giảm đau, giảm liều opioid, và giảm tác dụng phụ.

Opioid + NSAIDs:

Cơ chế hiệp đồng: NSAIDs giảm đau ngoại biên (giảm viêm, giảm prostaglandin), opioids giảm đau trung ương. Tác động cộng hưởng lên các cơ chế đau khác nhau.
Lợi ích: Tăng hiệu quả giảm đau, giảm liều opioid cần thiết, có thể giảm tác dụng phụ liên quan đến opioid.
Chỉ định: Đau sau phẫu thuật, đau cơ xương khớp, đau do ung thư, đau do viêm.
Ví dụ: Morphine + Diclofenac, Tramadol + Ibuprofen, Oxycodone + Naproxen. Cần chú ý tác dụng phụ của NSAIDs (đặc biệt trên tiêu hóa và tim mạch).

Opioid + Paracetamol (Acetaminophen):

Cơ chế hiệp đồng: Paracetamol có thể tác động lên cơ chế giảm đau trung ương khác với opioid (ví dụ: hệ cannabinoid nội sinh).
Lợi ích: Tăng hiệu quả giảm đau, giảm liều opioid cần thiết, ít tác dụng phụ trên tiêu hóa hơn so với NSAIDs.
Chỉ định: Đau sau phẫu thuật, đau đầu, đau cơ xương khớp, đau do ung thư.
Ví dụ: Codeine + Paracetamol (Effer-Codeine, Paracetamol codein), Tramadol + Paracetamol (Ultracet).

Opioid + Thuốc giảm đau thần kinh (Adjuvants/Co-analgesics):

Cơ chế hiệp đồng: Adjuvants tác động lên các cơ chế đau thần kinh, đau trung ương, hoặc các cơ chế đau khác (không phải do viêm trực tiếp), bổ sung cho tác dụng của opioid.
Lợi ích: Tăng hiệu quả giảm đau toàn diện hơn, đặc biệt trong đau thần kinh, đau mạn tính phức tạp. Có thể giảm liều opioid.
Chỉ định: Đau thần kinh (đau thần kinh tọa, đau thần kinh đái tháo đường, đau sau zona thần kinh), đau do ung thư có yếu tố thần kinh, đau mạn tính kháng trị.
Ví dụ:
- Opioid + Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs): Amitriptyline, Nortriptyline (cho đau thần kinh).
- Opioid + Thuốc ức chế tái hấp thu Serotonin và Norepinephrine (SNRIs): Duloxetine, Venlafaxine (cho đau thần kinh).
- Opioid + Thuốc chống co giật (Gabapentinoids): Gabapentin, Pregabalin (cho đau thần kinh).
- Opioid + Corticosteroids: Dexamethasone, Methylprednisolone (cho đau do chèn ép thần kinh, đau do viêm cấp).

Opioid + Thuốc giãn cơ:

Cơ chế hiệp đồng: Thuốc giãn cơ giảm co thắt cơ, giảm đau cơ xương khớp liên quan đến co thắt, giúp opioid giảm đau hiệu quả hơn.
Lợi ích: Giảm đau cơ xương khớp có co thắt cơ, có thể giảm liều opioid.
Chỉ định: Đau lưng cấp, đau cổ vai gáy do co thắt cơ, đau cơ do căng thẳng.
Ví dụ: Tramadol + Eperisone, Codeine + Myonal (Eperisone).

Opioid + Các biện pháp không dùng thuốc:

Vật lý trị liệu, châm cứu, xoa bóp, bấm huyệt, tâm lý trị liệu, can thiệp tối thiểu (tiêm khớp, phong bế thần kinh): Các biện pháp này tác động lên nhiều khía cạnh của đau, bổ sung cho tác dụng giảm đau của opioid và giúp giảm sự phụ thuộc vào thuốc.

Kết luận

Thuốc giảm đau opioid là công cụ mạnh mẽ trong điều trị đau, đặc biệt là đau nặng. Tuy nhiên, việc sử dụng opioids đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về dược lý, tác dụng phụ, nguy cơ, và tuân thủ nghiêm ngặt các hướng dẫn điều trị. Việc cá thể hóa điều trị, lựa chọn opioid phù hợp, sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả, theo dõi chặt chẽ, và kết hợp với các biện pháp giảm đau khác là chìa khóa để sử dụng opioid an toàn và hiệu quả, mang lại lợi ích tối đa cho bệnh nhân đau.

Lưu ý quan trọng: Bài viết này chỉ mang tính chất tham khảo và cung cấp thông tin tổng quan. Trong thực hành lâm sàng, bác sĩ cần luôn cập nhật kiến thức chuyên môn và đưa ra quyết định điều trị dựa trên tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân, tuân thủ các hướng dẫn điều trị hiện hành và quy định pháp luật liên quan đến kê đơn và sử dụng opioid. Việc quản lý đau bằng opioid là một lĩnh vực phức tạp, đòi hỏi sự thận trọng, kiến thức chuyên môn, và trách nhiệm cao.

Tài liệu tham khảo

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition. McGraw-Hill Education, 2018.
Basic & Clinical Pharmacology. 14th Edition. Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor. McGraw-Hill Education, 2018.
UpToDate. (www.uptodate.com)
Hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam.
Dược thư Quốc gia Việt Nam.
Clinical Guidelines for Opioid Prescribing for Chronic Pain. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA.
WHO Guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents. World Health Organization, 2018.
IASP Curriculum for Pain Management: Core Curriculum for Professional Education in Pain. International Association for the Study of Pain (IASP).